PROGETTAZIONE RAZIONALE DEL FARMACO

Sinopsi: Il corso sarà focalizzato sulla presentazione di strategie per una più rapida ed efficace identificazione di potenziali candidati-farmaci . Sarà preso in esame lo sviluppo del farmaco dalla identificazione del target alla “selezione e validazione Hit-Lead” compreso lo sviluppo di relazioni struttura attività attraverso l’ utilizzo di metodi computazionali. Nel prosieguo del corso lo studente apprenderà sul riconoscimento molecolare e la progettazione supportata dal computer applicata allo sviluppo di nuovi farmaci.

Contenuti del corso e metodo di insegnamento

Obiettivi principali

Introdurre gli studenti alle tecniche di modellistica molecolare applicate a sistemi biologici ponendo l’ accento sui metodi utilizzati ed i loro aspetti teorici. Fornire allo studente le informazioni per raggiungere una comprensione di base dei metodi computazionali disponibili e delle loro basi teoriche e soprattutto per una scelta appropriata, critica e quanto più possibile funzionale al "sistema" in esame anche attraverso "specifici esempi" .

Conoscenza e comprensione

Avere comprensione del background teorico e dell’ applicazione della modellizzazione molecolare in chimica farmaceutica; capire le origini delle interazioni intermolecolari, come modellarle e come correlarle a dati sperimentali; valutare i vantaggi e gli svantaggi (abilità critica) di differenti metodologie di modellistica.

Principali risultati dell’ apprendimento

1. Abilità ad implementare le sopramenzionate metodologie nella pratica; b) Abilità ad analizzare un certo problema e selezionare un adatto metodo computazionale per studiarlo; (c) Abilità cognitive: la sfida chiave per questo corso è la capacità per gli studenti di pianificare e sviluppare uno studio di modellistica molecolare . Gli studenti inoltre saranno in grado di interpretare l’ analisi statistica ed i risultati nonchè le relazioni con gli esperimenti di laboratorio; d)abilità professionali specifiche: capacità ad utilizzare la modellistica molecolare per risolvere specifici problemi e per valuare criticamente dati ed articoli.

Lezioni Frontali

Chimica Organica; Biochimica

E' consigliata la frequenza alle lezioni ed ai seminari.

• Processo dell’ azione dei farmaci. Farmacodinamica: target molecolari; interazione tra molecole bioattive e targets farmacologici; Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione.
• Introduzione ai principi di base delle interazioni proteina-ligando e ad un certo numero di concetti nella moderna scoperta del farmaco.
• Progettazione razionale del farmaco ed introduzione ai metodi computazionali.
• Analisi conformazionale: metodi per l’ ottimizzazione della geometria e la minimizzazione dell’ energia. Metodi quanto-meccanici e meccanica molecolare (Force-Field)..
• Banche dati cristallografiche commerciali (Cambridge Structural Database: CSD) e non-profit (Protein Brookaven Databank: PDB).
• Metodi Structure Based : analisi del sito di binding, docking, funzioni di scoring e screening virtuale.
• Applicazione delle tecniche di docking alla predizione di interazioni farmaco-target.
• Metodi MIF (Molecular Interaction Fields) : GRID, CoMFA.
• Approcci Ligand-Based : QSAR (QSPR) “traditionali” (2D), 3D-QSAR (CoMFA) , Modelling farmacoforico.
• Chemoinformatica e sviluppo del farmaco.
• Database(Banche dati) chimici e di farmaci.
• Calcoli e “filtering” (selezione) delle proprieta delle molecole.
• Similarità molecolari.
• Predizioni ADME (Administration-Distribution-Metabolism-Excretion) e di tossicità di molecole bioattive .
• Bioinformatica strutturale nello sviluppo del Farmaco (Modelli di omologia).
• Dinamica Molecolare.

1. LIBRI DI TESTO ED ALTRE RISORSE

Considerati i rapidi avanzamenti nel campo della modellistica molecolare, non è stato possibile identificare un singolo testo primario che copra adeguatamente il contenuto di questo corso. Di conseguenza, il docente fornirà agli studenti risorse addizionali per integrare il materiale (appunti) della lezione. Queste risorse potranno avere”forma” di libro, articoli di riviste (se disponibile il link elettronico a dette risorse sarà reso disponibile) o essere “web based”.

Appunti delle lezioni; Dispensa di Chemiometria; Articoli forniti dal docente.

Esame orale

1. Dinamica Molecolare
2. Algoritmi genetici: operatori genetici e significato
3. Metodi di selezione dei descrittori e scaling
4. Docking: Flessibilità delle proteine
5. Farmacofori statici e dinamici
6. Principio di Ergodicità
7. Indice di Tanimoto
8. Funzioni di Scoring
9. Approcci MIF
10. 2D-QSAR/3D QSAR
11. Metodi MIF.
12. Descrittori
13. Multiple Protein Structure (MPS) ed applicazioni.
14. Metodi Chemiometrici